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手性藥物
互為實物與鏡像的對映異構體
手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結構中引入手性中心后，得到的一對互為實物與鏡像的對映異構體。這些對映異構體的理化性質基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
基本信息
| 中文名 | 手性藥物 |
| 外文名 | chiral drug |
| 拼音 | shǒu xìng yào wù |
| 定義 | 一對互為實物與鏡像的對映異構體 |
| 性質 | 是自然界的本質屬性之一 |
簡介
手性（Chirality）是自然界的本質屬性之一。作為生命活動重要基礎的生物大分子，如蛋白質、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的，這些小分子在體內往往具有重要生理功能。目前所用的藥物多為低于50個 原子組成的 有機小分子，很大一部分也具有手性，他們的藥理作用是通過與體內大分子之間嚴格手性匹配與 分子識別實現(xiàn)的。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。
絕大多數的藥物由 手性分子構成，兩種手性分子可能具有明顯不同的生物活性。藥物分子必須與 受體（起反應的物質）分子幾何結構匹配，才能起到應有的藥效，就如右手只能帶右手套一樣。因此，往往兩種異構體中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。
引言
手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領域，2001年 諾貝爾化學獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界里有很多 手性化合物，這些 手性化合物具有兩個 對映異構體。對映異構體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當一個手性化合物進入 生命體時，它的兩個 對映異構體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手 性藥物，一個異構體可能是有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用 對映體純的手 性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔，對 藥物動力學及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經濟價值。目前世界上使用的藥物總數約為1900種手 性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。全球2001年以單一 光學異構體形式出售的市場額達到1 472億美元，相比于2000年的1 330億美元增長了10%以上。預計手 性藥物到2010年銷售額將達到2 000億美元。
制取方法
介紹
一般可通過從 天然產物中提取、外消旋體拆分法獲取手 性藥物，近年來，隨著合成法的發(fā)展和先進分析技術的出現(xiàn)，越來越多的 手性化合物可通過化學合成法得到 不對稱合成己成為獲取手性物質的重要手段，與此同時，隨著 生物技術的不斷進步以及生物技術與 有機化學的交叉融合也使得 生物合成成為手性藥物生產取得突破的關鍵技術。
從天然產物中提取
在某些生物體中含有具備生理活性的 天然產物，可用適當的方法提取而得到 手性化合物，某些手 性藥物是從動植物中提取的 氨基酸、萜類化合物和生物堿。如：具有極強抗癌活性的紫彬醇最初是從紫彬樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。
手性助劑法
手性試劑法
不對反應
雙鍵不對稱催化氧化在手 性藥物生產中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基。1988年，Sharpless用手性 配體 金雞納堿與四氧化餓進行烯烴的不對稱催化 羥基化反應，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的 不對稱合成。
催化環(huán)丙烷化反應
合成方法
從 天然產物中提取是獲得手 性藥物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能夠獲得大量的低價藥物。
外消旋體拆分法的化學拆分需要選擇適當的溶劑，更為關鍵的是找出一個很合適的拆分劑是這是十分困難的。對外消旋 底物進行不對稱水解拆分制備 手性化合物缺點是必需先合成外消旋目標產物，拆分的最高收率不會超過50%。
酶催化劑 性藥物合成與化學法相比，微生物酶 轉化法的 立體選擇性強，反應條件溫和，操作簡便，成本較低，污染少，且能完成一些在 化學反應中難以進行的反應。然而，有些 生物催化劑價格較高，對 底物的適用有一定的局限性。具有高區(qū)域和立體選擇性、反應條件溫和、環(huán)境友好的特點。
化學合成的前三類方法都要使用 化學計量的手性物質。雖然在某些情況他們可以回收重新使用。但試劑價格昂貴不宜使用于生產中等價格的大眾化手 性藥物。不對稱催化法，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現(xiàn)工收化的優(yōu)點，是最有希望、最有前途的合成手性 性藥物的方法。不對稱催化最強有力而獨特的優(yōu)勢是手性增殖，通過 催化反應量級的手性原始物質來 立體選擇性地生產大量目標手性產物，不需要像化學計量 不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑。但昂貴的過渡金屬以及有時比過渡金屬還貴的手性配體卻限制了這一方法的應用。所以需要探索出簡單易行的合成手性配體的新方法篩選出高活性、高立體性的 催化劑以拓展其應用范圍。
目前，工業(yè)上一般采用化學—酶合成法，在某些合成的關鍵性步驟，采用純酶或微生物催化合成反應，一般的合成步驟則采用化學合成法，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。而隨著化學生物等多學科的交叉融合，化學— 生物合成法的運用以及質優(yōu)價廉的手性催化劑將是以后制備手 性藥物的研究方向。
結語
目前，國際上手性和手 性藥物的研究正處于方興未艾的階段，過去30年中手性科學取得的巨大進展更將推動這一研究領域的蓬勃發(fā)展，也為我國將在手性科學的發(fā)展、實現(xiàn)手性藥物的工業(yè)化等手性技術的突破方面提供了難得的機遇。相信我國科學工作者在其不懈努力下也將在 手性制藥方面取得巨大成就。
國內市場
手性與手 性藥物研究中的若干問題研究取得了以下幾方面的重要進展：發(fā)展了構筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價值的天然產物及類似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其對映體、常山堿與異常山堿、Haliclorensin、Se-facviptine及類似物deoxocassine和一種HIV 蛋白酶抑制劑等。設計合成了硫代瞵酰胺類手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物，在 Michael加成反應和Aza-Baylis-Hillman反應中取得了很好的結果，并對反應機理進行了詳細的研究，為前列腺素和頭孢類藥物基本骨架的合成提供了新方法。
在含有生氮 基團負離子對亞胺加成反應中實現(xiàn)了高 立體選擇性，發(fā)展了合成光學活性的a一羥基一b- 氨基酸的機關報方法；發(fā)展了雙功能手性 催化劑，這些催化劑在硅腈化反應中有良好的 催化活性和 對映選擇性。
在有機小分子 催化中發(fā)現(xiàn)L．脯氨酰胺能夠催化不對稱直接 Aldol反應，實現(xiàn)了 非對稱酮的不對稱趨勢的 區(qū)域選擇性和 對映選擇性控制，結合反應機理研究；抗艾滋病的手 性藥物合成方法學的研究取得了重要進展完成了具有 自主知識產權的抗HIV新藥的臨床前研究．
找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并對羥腈化酶和腑 水合酶分離、純化和 酶結構進行了研究．同時建立了羥腈化酶微 水相反應體系；脂酶催化的去對稱化反應消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反成委碳 絲氨酸和 異絲氨酸反應進行了研究，將生物催化方法應用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。
建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及“均相催化一液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應介質的環(huán)境友好的不對稱反應，將負載手性催化劑應用于羰基還原反慶及抗抑郁癥的手 性藥物的合成。
對苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚 光學異構體的合成進行了較系統(tǒng)的研究，建立了M受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各個光學異構體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個目標藥物的活性異構體，為進一步開發(fā)這類藥物打下了基礎。
據悉，該項目兩年來共發(fā)表SCI論文241篇，其中在重要國際學術刊物上發(fā)遭受論文84篇，授權專利5項。
多數治療藥物種類將為手性化學品提供有利的增長機會。實際上，專利藥品生產廠家將越來越多地轉到 旋光純化合物，預計在以后的5年期間，市場上超過半數的新藥將會含有旋光純活性成分。而且，藥品生產廠家將會擴大手性化學品的使用，對現(xiàn)有的產品加強專利保護，開發(fā)具有安全、有效和方便優(yōu)勢的新治療劑。如此一來，5年后，手性化學品占總藥物化學品需求的比例將從61%上升到70%左右。
目前，國內使用 手性制藥技術推動產品升級的制藥企業(yè)主要有恒瑞醫(yī)藥、華邦制藥和現(xiàn)代制藥，由于其擁有優(yōu)勢突出的技術，因而產品面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業(yè)績本身也具有強大的支撐力量。
恒瑞醫(yī)藥公司采用單一 對映體的手 性藥物——左亞葉酸鈣(Calcium levofolinate)替代了原有的 消旋體亞葉酸鈣。
恒瑞醫(yī)藥2004年亞葉酸鈣的銷售收入達到了1．2億元。因此，左亞葉酸鈣對亞葉酸鈣的市場替代規(guī)模也是明確而龐大的。
可以預計，左西替利嗪對西替利嗪的市場替代規(guī)模至少在2億以上。
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