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信號(hào)肽
基本信息
| 中文名 | 信號(hào)肽 |
| 外文名 | signal peptide |
| 類型 | 肽鏈 |
| 提出者 | Milstein |
| 組成 |
信號(hào)假說
1972年Milstein等發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG輕鏈的前體要比成熟的IG在N-端多20氨基酸。他們推測(cè)這20個(gè)氨基酸可能和其通過ER進(jìn)而分泌有關(guān)。美國(guó)Bloble實(shí)驗(yàn)室完成三項(xiàng)重要的實(shí)驗(yàn)支持了以上推測(cè)：（1）將IgG的mRNA在無細(xì)胞系統(tǒng)中，以游離核糖體體外合成時(shí)產(chǎn)生的蛋白是IgG的前體；若在無
信號(hào)肽
信號(hào)肽假說認(rèn)為，編碼分泌蛋白的mRNA在翻譯時(shí)首先合成的是N 末端帶有疏水氨基酸殘基的信號(hào)肽，它被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的受體識(shí)別并與之相結(jié)合。信號(hào)肽經(jīng)由膜中蛋白質(zhì)形成的孔道到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔，隨即被位于腔表面的信號(hào)肽酶水解，由于它的引導(dǎo)，新生的多肽就能夠通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜進(jìn)入腔內(nèi)，最終被分泌到胞外。翻譯結(jié)束后，核糖體亞基解聚、孔道消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜又恢復(fù)原先的脂雙層結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)
信號(hào)肽位于分泌蛋白的N端。一般由15～30個(gè)氨基酸組成。包括三個(gè)區(qū)：一個(gè)帶正電 的N末端，稱為堿性氨基末端：一個(gè)中間疏水序列．以中性氨基酸為主，能夠形成一段d螺旋結(jié)構(gòu)，它是信號(hào)肽的主要功能區(qū)；一個(gè)較長(zhǎng)的帶負(fù)電荷的C末端，含小分子氨基酸，是信號(hào)序列切割位點(diǎn)．也稱加工區(qū)。當(dāng)信號(hào)肽序列合成后，被信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)所識(shí)別，蛋白質(zhì)合成暫停或減緩，信號(hào)識(shí)別顆粒將核糖體攜帶至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，蛋白質(zhì)合成重新開始。在信號(hào)肽的引導(dǎo)下，新合成的蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔．而信號(hào)肽序列則在信號(hào)肽酶的作用下被切除[21。如終止轉(zhuǎn)運(yùn)序列存在于新生肽鏈的C端．也可以不被信號(hào)肽酶切除．如卵清蛋白含有內(nèi)部信號(hào)肽。它的前體與成熟形式都沒有被信號(hào)肽酶切除的過程．其N一端氨基酸結(jié)構(gòu)在第9位有帶電基團(tuán)，疏水結(jié)構(gòu)并不明顯。
信號(hào)肽
輸送
信號(hào)肽可使正在翻譯的核糖體附著到rER膜上。
在信號(hào)肽指引下蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的輸運(yùn)
核糖體是通過信號(hào)肽的功能而附著并合成分泌蛋白的。因此游離的核糖體和膜結(jié)合核糖體之間本身并無差異。信號(hào)肽是作為一種附著到ER膜上的信號(hào)識(shí)別，此可能通過開始合成出的N-端頭幾個(gè)氨基酸的疏水功能。然后蛋白鏈插進(jìn)膜中，信號(hào)肽埋在膜中的一種蛋白酶所剪切這時(shí)核糖體已完成翻譯，蛋白已延著導(dǎo)肽途經(jīng)穿過膜。鹽沖洗過的膜不能啟動(dòng)核糖體的結(jié)合，取消鹽洗，它的能力又可以恢復(fù)。鹽洗的活性成分叫做信號(hào)識(shí)別蛋白（signalrecognitionparticle,SRP）。它是一個(gè)寬5-6nm,長(zhǎng)23-24nm長(zhǎng)條狀的結(jié)構(gòu)，且能分離出11SRNP復(fù)合體，含有6種蛋白（總分子量為240KDa）和一個(gè)小的7SRNA（305堿基，100KDa）此7SRNA提供此蛋白的結(jié)構(gòu)骨架，沒有這個(gè)骨架單個(gè)的蛋白不能裝配。
功能
SRP（信號(hào)肽識(shí)別粒子）有三個(gè)重要的功能：
(1)它能和新生的分泌蛋白的信號(hào)肽相結(jié)合；(2)還能和位于膜上的蛋白受體相結(jié)合；(3)延伸制動(dòng)。
SRP和SRP受體二者的催化功能是將帶有新生肽的核糖體轉(zhuǎn)移到膜上。第一步是信號(hào)肽被SRP識(shí)別。然后SRP和其受體結(jié)合，核糖體結(jié)合到膜上。SRP受體在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用是短暫的。當(dāng)SRP和信號(hào)肽結(jié)合時(shí)，它阻止了翻譯。蛋白合成停止。這是在新合成的多肽鏈長(zhǎng)70aa左右時(shí)發(fā)生的。（這樣25-30殘基的信號(hào)肽伸在核糖體外面，相鄰的約40個(gè)aa仍在核糖體中）。
當(dāng)SRP與其受體結(jié)合時(shí)，SRP釋放出信號(hào)肽，然后核糖體和膜上的其它成分（尚未鑒別出）結(jié)合，此時(shí)翻譯得到恢復(fù)。當(dāng)核糖體被傳遞到膜上時(shí)，SRP及其受體的作用已完成了，又進(jìn)入新的循環(huán)。再自由地發(fā)動(dòng)另一些新生肽和膜的結(jié)合。
此SRP7SRNA可分成兩部分：5′端的100個(gè)堿基和3′端的45個(gè)堿基，這一段和AluRNA順序密切相關(guān)，因此定義為Alu結(jié)構(gòu)域（Aludomain）。RNA余下的部分由SRNA功能域（sRNAdomain）構(gòu)成。
RNP不同的部位對(duì)于靶蛋白具有相應(yīng)三種功能。在體外用SRP的識(shí)別來研究每部分的功能。54KDa的蛋白只有一個(gè)分子，它不直接和RNA結(jié)合。而是和19KDa的蛋白結(jié)合，19KDa蛋白與RNA的兩個(gè)未端結(jié)合。P54用來識(shí)別信號(hào)肽；P68/72雙體結(jié)合于RNA的中心區(qū)域，它是用來識(shí)別SRP的受體及蛋白的越膜轉(zhuǎn)運(yùn)。P9/14二聚體結(jié)合在此RNA分子另一端的附近。它負(fù)責(zé)延伸制動(dòng)。
SRP的受體是含有72Kda和30KDa兩個(gè)亞基的二聚體。大亞基的N-端錨定在ER中，蛋白的大部分伸在胞液中，蛋白的此區(qū)域的大部分順序與核結(jié)合蛋白相似，帶有很多正電荷的aa，表明SRP受體識(shí)別SRP中的7SRNA。
為什么協(xié)同翻譯的蛋白進(jìn)入內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)，而翻譯后轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白就要進(jìn)入線粒體和葉綠體呢？還沒有充分的證據(jù)來明確回答此問題，且在酵母中輸入ER的蛋白卻發(fā)生在翻譯后轉(zhuǎn)運(yùn)，這使問題更為突出。兩種過程對(duì)能量的需求是不同的。轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體或葉綠中需要一種電位差，而進(jìn)入ER時(shí)需ATP。這并不意味著蛋白系統(tǒng)的作用涉及到能量的提供。核糖體的存在對(duì)于在協(xié)同翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)中維持蛋白進(jìn)入膜中時(shí)的正確幾何形狀是需要的。
其它觀點(diǎn)
一種觀點(diǎn)認(rèn)為越膜轉(zhuǎn)運(yùn)所能涉及到蛋白構(gòu)象的控制。若蛋白的順序足以能被釋放到胞質(zhì)中的話，它產(chǎn)生的構(gòu)象取決于含水的環(huán)境。以這種構(gòu)象它可能不會(huì)穿過膜。SRP的能力是在核糖體和膜接觸前抑制翻譯，阻止蛋白釋放在含水的環(huán)境中。然而以這種方法控制構(gòu)象也僅是在信號(hào)肽位于N-端的情況下，在其它情況下是不行的。因此越膜運(yùn)輸還可能涉其到與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，直接影響到他們結(jié)構(gòu)的一些因子。
信號(hào)肽酶（signalpeptidase）（在體外鑒別的）由6種蛋白組成的復(fù)合體。實(shí)際上只有其中的一種蛋白具有酶的活性，其它的蛋白可能起到修飾作用或者與形成一定的結(jié)構(gòu)有關(guān)，如與在膜上的定位或形成膜上的通道有關(guān)。它們的量約和結(jié)合核糖體的量相等。表明它起到結(jié)構(gòu)功能的作用。它位于ER膜的內(nèi)表面上。表明信號(hào)肽在被切割前必須穿過膜。
膜上核糖體受體又稱為多肽轉(zhuǎn)運(yùn)裝置（translocationmachinery）或核糖體親和蛋白（Ribophorin）。可能由于核糖體受體和核糖體接觸后，在膜上聚集而形成孔道，使信號(hào)肽及其相連的新生肽得以通過。此時(shí)SRP與其受體分離恢復(fù)游離狀。翻譯和轉(zhuǎn)運(yùn)完成后，核糖體大、小亞基相互解離，核糖體也發(fā)生解聚，通道消失，ER的膜也恢復(fù)完整的脂雙層。
分泌表達(dá)
外源蛋白在宿主菌，如大腸桿菌中的表達(dá)形式多為細(xì)胞內(nèi)不溶性表達(dá)(包涵體)，少數(shù)為細(xì)胞外分泌表達(dá)。利用信號(hào)肽來引導(dǎo)外源蛋白定位分泌到細(xì)胞特定區(qū)間，提高可溶性，可避免因包涵體復(fù)性帶來的困難。研究采用的信號(hào)肽來自表達(dá)系統(tǒng)自身的信號(hào)序列或外源信號(hào)序列，或兩者兼而有之。研究表明，多種外源基因連接上信號(hào)肽后，在原核表達(dá)系統(tǒng)，如大腸桿菌、L型細(xì)菌、芽孢桿菌和乳酸桿菌中等都得到了分泌表達(dá)；信號(hào)肽也廣泛應(yīng)用于真核表達(dá)系統(tǒng)如畢赤酵母和昆蟲桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中。
參考資料
[1]
信號(hào)肽的結(jié)構(gòu)和功能 · 生命經(jīng)緯[引用日期2013-04-23]
信號(hào)肽相關(guān)的文章
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作者
