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多發(fā)性硬化
自身免疫病
多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時間多發(fā)性。
2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，多發(fā)性硬化被收錄其中。
基本信息
| 中文名 | 多發(fā)性硬化 |
| 外文名 | multiple sclerosis，MS |
| 癥狀表現(xiàn) | 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀 |
| 就診科室 | |
| 顯狀部位 | 中樞神經(jīng) |
| 主要病因 | |
| 西醫(yī)學(xué)名 | 多發(fā)性硬化 |
收起
疾病病因和發(fā)病機(jī)制
病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，近幾年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環(huán)境因素及個體易感因素綜合作用的多因素病因?qū)W說。病因不明，與遺傳因素有關(guān)，環(huán)境因素如病毒感染、地理位置自身免疫反應(yīng)等有一定關(guān)系。
病毒感染及分子模擬學(xué)說
研究發(fā)現(xiàn)，本病最初發(fā)病或以后的復(fù)發(fā)．常有一次急性感染。多發(fā)性硬化患者不僅麻疹病毒抗體效價增高，其他多種病毒抗體效價也增高。感染的病毒可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近，推測病毒感染后體內(nèi)T細(xì)胞激活并生成病毒抗體，可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致脫髓鞘病變。
自身免疫學(xué)說
實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimentalallergyencephalomyelitis，EAE)，其免疫發(fā)病機(jī)制和病損與MS相似，如針對自身髓鞘堿性蛋白（meyelinbasicprotine，MBP）髓鞘堿性蛋白（meyelinbasicprotein，MBP）產(chǎn)生的免疫攻擊，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，出現(xiàn)各種神經(jīng)功能的障礙。同時臨床上應(yīng)用免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥物對MS治療有明顯的緩解作用，從而提示MS也可能是一種與自身免疫有關(guān)的疾病。
遺傳學(xué)說
地理環(huán)境
流行病資料表明，接近地球兩極地帶，特別是北半球北部高緯度地帶的國家，本病發(fā)病率較高。MS高危地區(qū)包括美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳洲的塔斯馬尼亞島和新西蘭南部，患病率為40/10萬或更高。赤道國家發(fā)病率小于1/10萬，亞洲和非洲國家發(fā)病率較低，約為5/10萬。我國屬于低發(fā)病區(qū)，與日本相似。
其他
誘發(fā)因素感染、過度勞累、外傷、情緒激動，以及激素治療中停藥等，均可促發(fā)疾病或促使本病復(fù)發(fā)或加重。
病理
特征性病理改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多位于側(cè)腦室周圍，伴反應(yīng)性膠質(zhì)增生，也可有軸突損傷。病變可累及大腦白質(zhì)、脊髓、腦干、小腦和視神經(jīng)。腦和脊髓冠狀切面肉眼可見較多粉灰色分散的形態(tài)各異的脫髓鞘病灶，大小不一，直徑1～20mm，以半卵圓中心和腦室周圍，尤其是側(cè)腦室前角最多見。鏡下可見急性期髓鞘崩解和脫失，軸突相對完好，少突膠質(zhì)細(xì)胞輕度變性和增生，可見小靜脈周圍炎性細(xì)胞（單核、淋巴和漿細(xì)胞）浸潤。病變晚期軸突崩解，神經(jīng)細(xì)胞減少，代之以神經(jīng)膠質(zhì)形成的硬化斑。
臨床表現(xiàn)
1.年齡和性別起病年齡多在20～40歲，10歲以下和50歲以上患者少見，男女患病之比約為1∶2。
2.起病形式以亞急性起病多見，急性和隱匿起病僅見于少數(shù)病例。
3.臨床特征絕大多數(shù)患者在臨床上表現(xiàn)為空間和時間多發(fā)性。空間多發(fā)性是指病變部位的多發(fā)，時間多發(fā)性是指緩解-復(fù)發(fā)的病程。少數(shù)病例在整個病程中呈現(xiàn)單病灶征象。單相病程多見于以脊髓征象起病的緩慢進(jìn)展型多發(fā)性硬化和臨床少見的病勢兇險的急性多發(fā)性硬化。
4.臨床癥狀和體征由于多發(fā)性硬化患者大腦、腦干、小腦、脊髓可同時或相繼受累，故其臨床癥狀和體征多種多樣。多發(fā)性硬化的體征常多于癥狀，例如主訴一側(cè)下肢無力、麻木刺痛的患者，查體時往往可見雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束或后索受累的體征。多發(fā)性硬化的臨床經(jīng)過及其癥狀體征的主要特點(diǎn)歸納如下：
肢體無力
最多見，大約50%的患者首發(fā)癥狀包括一個或多個肢體無力。運(yùn)動障礙一般下肢比上肢明顯，可為偏癱、截癱或四肢癱，其中以不對稱癱瘓最常見。腱反射早期正常，以后可發(fā)展為亢進(jìn)，腹壁反射消失，病理反射陽性。
感覺異常
淺感覺障礙表現(xiàn)為肢體、軀干或面部針刺麻木感，異常的肢體發(fā)冷、蟻?zhàn)吒小W感以及尖銳、燒灼樣疼痛及定位不明確的感覺異常。疼痛感可能與脊髓神經(jīng)根部的脫髓鞘病灶有關(guān)，具有顯著特征性。亦可有深感覺障礙。
眼部癥狀
常表現(xiàn)為急性視神經(jīng)炎或球后視神經(jīng)炎，多為急性起病的單眼視力下降，有時雙眼同時受累。眼底檢查早期可見視乳頭水腫或正常，以后出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。約30%的病例有眼肌麻痹及復(fù)視。眼球震顫多為水平性或水平加旋轉(zhuǎn)性。病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（paramedianpontinereticularformation，PPRF）腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（paramedianpontinereticularformation，PPRF）導(dǎo)致一個半綜合征。
共濟(jì)失調(diào)
30%～40%的患者有不同程度的共濟(jì)運(yùn)動障礙，但Charcot三主征（眼震、意向震顫和吟詩樣語言）僅見于部分晚期多發(fā)性硬化患者。
發(fā)作性癥狀
是指持續(xù)時間短暫、可被特殊因素誘發(fā)的感覺或運(yùn)動異常。發(fā)作性的神經(jīng)功能障礙每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，頻繁、過度換氣、焦慮或維持肢體某種姿勢可誘發(fā)，是多發(fā)性硬化特征性的癥狀之一。強(qiáng)直痙攣、感覺異常、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇和疼痛不適是較常見的多發(fā)性硬化發(fā)作性癥狀。其中，局限于肢體或面部的強(qiáng)直性痙攣，常伴放射性異常疼痛，亦稱痛性痙攣，發(fā)作時一般無意識喪失和腦電圖異常。被動屈頸時會誘導(dǎo)出刺痛感或閃電樣感覺，自頸部沿脊柱放散至大腿或足部，稱為萊爾米特征（Lhermittesign）萊爾米特征（Lhermittesign），是因屈頸時脊髓局部的牽拉力和壓力升高、脫髓鞘的脊髓頸段后索受激惹引起。
精神癥狀
在多發(fā)性硬化患者中較常見，多表現(xiàn)為抑郁、易怒和脾氣暴躁，部分患者出現(xiàn)欣快、興奮，也可表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、反應(yīng)遲鈍、智能低下、重復(fù)語言、猜疑和被害妄想等。可出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知障礙。
其他癥狀
膀胱功能障礙是多發(fā)性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿頻、尿急、尿潴留、尿失禁，常與脊髓功能障礙合并出現(xiàn)。此外，男性多發(fā)性硬化患者還可出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性性功能障礙。
臨床分型
美國多發(fā)性硬化學(xué)會1996年根據(jù)病程將該病分為以下四型，該分型與多發(fā)性硬化的治療決策有關(guān)。
多發(fā)性硬化的臨床分型
復(fù)發(fā)-緩解型（relapsingremitting，R-R） | 臨床最常見，約占85%，疾病早期出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)和緩解，可急性發(fā)病或病情惡化，之后可以恢復(fù)，兩次復(fù)發(fā)間病情穩(wěn)定 |
繼發(fā)進(jìn)展型（secondary-progressive，SP） | R-R型患者經(jīng)過一段時間可轉(zhuǎn)為此型，患病25年后80%的患者轉(zhuǎn)為此型，病情進(jìn)行性加重不再緩解，伴或不伴急性復(fù)發(fā)原發(fā)進(jìn)展型 |
原發(fā)進(jìn)展型（primary-progressive，PP） | 約占10%，起病年齡偏大（40～60歲），發(fā)病后輕偏癱或輕截癱在相當(dāng)長時間內(nèi)緩慢進(jìn)展，發(fā)病后神經(jīng)功能障礙逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)小腦或腦干癥狀 |
進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing，PR） | 臨床罕見，在原發(fā)進(jìn)展型病程基礎(chǔ)上同時伴急性復(fù)發(fā) |
輔助檢查
腦脊液檢查、誘發(fā)電位和磁共振成像三項檢查對多發(fā)性硬化的診斷具有重要意義。
1.腦脊液（CSF）檢查可為MS臨床診斷提供重要證據(jù)。
（1）CSF單個核細(xì)胞（mononuclearcell，MNC）數(shù)：輕度增高或正常，一般在15×10∧6/L以內(nèi)，約1/3急性起病或惡化的病例可輕至中度增高，通常不超過50×10∧6/L，超過此值應(yīng)考慮其他疾病而非MS。約40%MS病例CSF蛋白輕度增高。
（2）IgG鞘內(nèi)合成檢測：MS的CSF-IgG增高主要為CNS內(nèi)合成，是CSF重要的免疫學(xué)檢查。①CSF-IgG指數(shù)：是IgG鞘內(nèi)合成的定量指標(biāo)，見于約70%以上MS患者，測定這組指標(biāo)也可計算CNS24小時IgG合成率，意義與IgG指數(shù)相似；②CSF-IgG寡克隆帶（oligoclonalbands，OB）CSF-IgG寡克隆區(qū)帶（oligoclonalbands，OB）：是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標(biāo)，OB陽性率可達(dá)95%以上。但應(yīng)同時檢測CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。
2.誘發(fā)電位包括視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）和體感誘發(fā)電位（SEP）等，50%～90%的MS患者可有一項或多項異常。
3.MRI檢查分辨率高，可識別無臨床癥狀的病灶，使MS診斷不再只依賴臨床標(biāo)準(zhǔn)。可見大小不一類圓形的T1低信號、T2高信號，常見于側(cè)腦室前角與后角周圍、半卵圓中心及胼胝體，或?yàn)槿诤习撸辔挥趥?cè)腦室體部；腦干、小腦和脊髓可見斑點(diǎn)狀不規(guī)則T1低信號及T2高信號斑塊；病程長的患者多數(shù)可伴腦室系統(tǒng)擴(kuò)張、腦溝增寬等腦白質(zhì)萎縮征象。
診斷和鑒別診斷
診斷
診斷的本質(zhì)是時間和空間的多發(fā)性。以往國內(nèi)外多采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1983年華盛頓召開的關(guān)于多發(fā)性硬化診斷專題會議上制定的，即Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)。
表格2Poser（1983年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)
臨床確診MS（clinicaldefiniteMS，CDMS） | ①病程中兩次發(fā)作和兩個分離病灶臨床證據(jù)；②病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一部位亞臨床證據(jù) |
實(shí)驗(yàn)室檢查支持確診MS（laboratorysupporteddefiniteMS，LSDMS） | ①病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)，CSFOB/IgG（+）；②病程中一次發(fā)作，兩個分離病灶臨床證據(jù)，CSFOB/IgG（+）；③病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一病變亞臨床證據(jù)，CSFOB/IgG（+） |
臨床可能MS（clinicalprobableMS，CPMS） | ①病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)；②病程中一次發(fā)作，兩個不同部位病變臨床證據(jù)；③病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù) |
實(shí)驗(yàn)室檢查支持可能MS（laboratorysupportedprobableMS，LSPMS） | 病程中兩次發(fā)作，CSFOB/IgG，兩次發(fā)作需累及CNS不同部位，須間隔至少一個月，每次發(fā)作需持續(xù)24小時應(yīng)注意不能根據(jù)任何單一癥狀或體征診斷MS，應(yīng)以提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同時間、不同部位病變的全部臨床表現(xiàn)作為診斷依據(jù)。 |
隨著影像技術(shù)的發(fā)展，人們對該病的全面深入研究，以及早期診治的必要性，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到更新。2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較大突破，將Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)中對MS的診斷由四類（臨床確診、實(shí)驗(yàn)室支持確診、臨床可能、實(shí)驗(yàn)室可能）簡化為兩類（確診、可能），并引入MRI檢查結(jié)果，并提出原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2005年修訂版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)MRI病灶在時間多發(fā)性上的重要性，進(jìn)一步闡釋了脊髓病變在診斷中的意義，簡化了PPMS的診斷。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)在近年來已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。從MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程來看，發(fā)展趨勢是早期診斷，在不降低特異性的同時提高診斷的敏感性，明確診斷概念，簡化診斷過程。
2010年5月在愛爾蘭首都都柏林，多發(fā)性硬化診斷國際專家小組（簡稱“國際專家小組”）依據(jù)近年來有關(guān)MS診斷的研究和專家意見，討論了進(jìn)一步闡述時空多發(fā)性的必要性，以及擬將該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于兒童人群、亞洲人群及拉丁美洲人群，第二次修訂了McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)。
表格32010年修訂版MS診斷標(biāo)準(zhǔn)
臨床表現(xiàn) | 診斷MS需要的附加證據(jù) |
≥2次臨床發(fā)作a；≥2個病灶的客觀臨床證據(jù)或1個病灶的客觀臨床證據(jù)并有1次先前發(fā)作的合理證據(jù)b | 無c |
≥2次臨床發(fā)作a；1個病灶的客觀臨床證據(jù) | 空間的多發(fā)性需具備下列2項中的任何一項： MS4個CNS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）d中至少2個區(qū)域有≥1個T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發(fā)作a； |
1次臨床發(fā)作a；≥2個病灶的客觀臨床證據(jù) | 時間的多發(fā)性需具備下列3項中的任何一項： 任何時間MRI檢查同時存在無癥狀的釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶； 隨訪MRI檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時間長短； 等待再次臨床發(fā)作a； |
1次臨床發(fā)作a；1個病灶的客觀臨床證據(jù)（臨床孤立綜合征） | 空間的多發(fā)性需具備下列2項中的任何一項： MS4個CNS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）d中至少2個區(qū)域有≥1個T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發(fā)作a； 時間的多發(fā)性需具備以下3項中的任何一項： 任何時間MRI檢查同時存在無癥狀的釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶； 隨訪MRI檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時間長短； 等待再次臨床發(fā)作a； |
提示MS的隱襲進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙（PPMS） | 回顧或前瞻研究證明疾病進(jìn)展1年并具備下列3項中的2項d： MS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層或幕下）有≥1個T2病灶以證明腦內(nèi)病灶的空間多發(fā)性； 脊髓內(nèi)有≥2個T2病灶以證明脊髓病灶的空間多發(fā)性； |
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鑒別診斷
MS需與以下各類白質(zhì)病變相鑒別：
1.感染：包括HIV、結(jié)核、梅毒、Whipple等，可結(jié)合病史、其他系統(tǒng)伴隨表現(xiàn)、腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行鑒別。
2.炎癥：ADEM、NMO、橋本腦病、白塞氏病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。
3.代謝性/營養(yǎng)性：Wernike腦病、亞急性聯(lián)合變性、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。
4.線粒體病：MELAS、Leigh病、Leber病；可通過線粒體基因檢查進(jìn)一步鑒別。
6.腫瘤相關(guān)：原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、副腫瘤綜合征；此類疾病臨床及影像表現(xiàn)可與MS相似，需通過腫瘤相關(guān)檢查進(jìn)一步鑒別。
其中主要需與ADEM及NMO進(jìn)行鑒別，具體如表格4，表格5
表格4MS及ADEM的鑒別要點(diǎn)
鑒別特點(diǎn) | MS | ADEM | |
1 | 發(fā)病年齡 | 較大（少年）女>男 | 較幼 |
2 | “感冒樣”前驅(qū) | 不一定有 | 很經(jīng)常 |
3 | 腦病癥狀 | 疾病早期很少 | 必備 |
4 | 驚厥 | 很少 | 不一定有 |
5 | 發(fā)作周期性 | 分次發(fā)作，間隔至少4周 | 單次性，最長持續(xù)可達(dá)12周 |
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表格5MS和NMO鑒別要點(diǎn)
鑒別特點(diǎn) | MS | NMO | |
1 | 流行病學(xué) | ||
男：女比例 | 1：（2-3） | 1:（5-10） | |
發(fā)病年齡 | 20–40歲 | 30-40歲 | |
2 | 病程 | ||
類型 | 復(fù)發(fā)-緩解型 | 復(fù)發(fā)型，早期復(fù)發(fā)率高 |
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疾病治療
治療原則
多發(fā)性硬化治療的主要目的是抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展，防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)，晚期采取對癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來的痛苦。其主要治療原則如下：
2.所有RR型MS患者都應(yīng)長期給予免疫調(diào)節(jié)治療；
3.SP型MS患者需早期給予積極治療；
4.PP型MS患者對于改善病情的治療反應(yīng)不佳；
5.MS是一種終身疾病，近期沒有關(guān)于終止治療的病例。如果病人不能耐受一種治療，或治療失敗，需采用另一種治療；
6.需在臨床上和/或通過MRI檢測病人的疾病活動性。應(yīng)在功能出現(xiàn)不可逆損傷之前開始改變或增加治療。
具體治療方法
如下：
1.復(fù)發(fā)-緩解（R-R）型多發(fā)性硬化
（1）急性期治療
①皮質(zhì)類固醇：是多發(fā)性硬化急性發(fā)作和復(fù)發(fā)的主要治療藥物，有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)急性復(fù)發(fā)的恢復(fù)和縮短復(fù)發(fā)期病程，但不能改善恢復(fù)程度。長期應(yīng)用不能防止復(fù)發(fā)，且可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。甲潑尼龍（methylprednisolone）甲潑尼龍（methylprednisolone，MPL）：可減輕炎癥和水腫，目前主張在多發(fā)性硬化的急性活動期使用，大劑量短程療法：最常用，成人中至重癥復(fù)發(fā)病例用1g/d加于5%葡萄糖500ml靜脈滴注，連用3～5日，然后改口服潑尼松60mg/d，4～6周逐漸減量至停藥。通常用于發(fā)作較輕的患者。使用皮質(zhì)類固醇藥物治療過程中，注意定期檢查電解質(zhì)、血糖、血壓，常規(guī)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣和使用抗酸劑保護(hù)胃黏膜。
②靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）：0.4g/（kg·d），連續(xù)3～5天。對降低R-R型患者復(fù)發(fā)率有肯定療效，但最好在復(fù)發(fā)早期應(yīng)用。可根據(jù)病情需要每月加強(qiáng)治療1次，用量仍為0.4g/（kg·d），連續(xù)3～6個月。
③血漿置換（plasmaexchange，PE）PE主要用于對大劑量皮質(zhì)類固醇治療不敏感的MS患者。目前對PE治療的確切機(jī)制、療效的持續(xù)時間及對復(fù)發(fā)的影響尚不明確，可能的作用機(jī)制與清除自身抗體有關(guān)。
（2）緩解期治療
①β-干擾素（interferon-β，IFN-β）β-干擾素（interferon-β，IFN-β）療法：IFN-β具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制淋巴細(xì)胞的增殖及抗原呈遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、通過下調(diào)黏附分子的表達(dá)及抑制T細(xì)胞的金屬基質(zhì)蛋白酶來抑制T細(xì)胞通過血腦屏障。IFN-β1a和IFN-β1b兩類重組制劑已作為治療R-R型MS的推薦用藥在美國和歐洲被批準(zhǔn)上市。IFN-β1a與人類生理性IFN-β結(jié)構(gòu)基本無差異，IFN-β1b缺少一個糖基，17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a和IFN-β1b對急性惡化效果明顯，IFN-β1a對維持病情穩(wěn)定有效。
IFN-β1a治療首次發(fā)作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1～2次/周；確診的R-RMS，22μg，2～3次/周。耐受性較好，發(fā)生殘疾較輕。IFN-β1b為250μg，隔日皮下注射。IFN-β1a和IFN-β1b均需持續(xù)用藥2年以上，通常用藥3年后療效下降。
常見不良反應(yīng)為流感樣癥狀，持續(xù)24～48小時，2～3個月后通常不再發(fā)生。IFN-β1a可引起注射部位紅腫及疼痛、肝功能損害及嚴(yán)重過敏反應(yīng)等。IFN-β1b可引起注射部位紅腫、觸痛，偶引起局部壞死、血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高、白細(xì)胞減少或貧血。
②醋酸格拉替雷(Glatirameracetate,GA)人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物，其可能的作用機(jī)制在于使T細(xì)胞由Th1表型向Th2表型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。誘導(dǎo)髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫耐受。皮下注射，20mg/天。
③那他珠單抗(natalizumab):為重組α4-整合素(淋巴細(xì)胞表面的蛋白)單克隆抗體,能阻止激活的T淋巴細(xì)胞通過血腦屏障。1年內(nèi)2次以上復(fù)發(fā)，且MRI1個以上強(qiáng)化病灶。單藥治療盡量避免PML。
④芬戈莫德(Fingolimod,FTY270)：是從蟬幼蟲的子囊菌培養(yǎng)液中提取的抗生素成分經(jīng)化學(xué)修飾后合成的新型免疫抑制劑，化學(xué)名為2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇鹽酸鹽，為鞘氨醇-1-磷酸(s1P)受體調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細(xì)胞表面的s1P受體結(jié)合，改變淋巴細(xì)胞的遷移，促使細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，減少CNS內(nèi)LC浸潤。
（1）2000年美國FDA批準(zhǔn)米托蒽醌應(yīng)用于SP型MS，推薦劑量為12mg/m2，靜脈滴注，米托蒽醌用于治療MS的總劑量不得超過140mg(過量藥物會引起中毒)，可降低60%的MS復(fù)發(fā)率，緩解MS的進(jìn)程。
常見副作用包括：惡心、禿發(fā)、白細(xì)胞減少和貧血癥等。心肌毒性是米托蒽醌的另一常見副作用，故使用米托蒽醌治療MS必須對病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)左室射血分?jǐn)?shù)并定期測定血常規(guī)及肝功等。
還可使用其他免疫抑制劑如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A等，能減輕多發(fā)性硬化的癥狀，但對MRI顯示的脫髓鞘病灶無減少趨勢，僅用于腎上腺糖皮質(zhì)激素治療無效的患者。
①氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）：可抑制細(xì)胞和體液免疫，并有抗炎作用。慢性進(jìn)展型并有中至重度殘疾的MS患者每周用MTX7.5mg，口服治療2年，可顯著減輕病情惡化，對繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳。
②環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）：宜用于MTX治療無效的快速進(jìn)展型MS。主張長期小劑量口服，50mg/次,每天兩次，維持一年。白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎等是該藥常見不良反應(yīng)。
③硫唑嘌呤：可緩解病程的進(jìn)展，降低多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)率。2mg/（kg·d）口服，治療兩年。
④環(huán)孢霉素A（cyclosprineA）環(huán)孢霉素A（cyclosprineA）：是強(qiáng)力免疫抑制藥，用藥2年可延遲致殘時間。劑量應(yīng)在2.5mg/（kg·d）之內(nèi)，>5mg/（kg·d）易發(fā)生腎中毒，需監(jiān)測血清肌酐水平（<1.3mg/dl），為減少毒性可分2～3次口服。84%的患者出現(xiàn)腎臟毒性，高血壓常見。
（2）最近臨床及MRI研究提示，IFN-β1a及IFN-β1b可降低繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化病情進(jìn)展速度。確診的SPMS可用IFN-β1a44μg，2～3次/周，皮下注射。
（3）造血干細(xì)胞移植：造血干細(xì)胞移植治療的原理是進(jìn)行免疫重建，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對免疫耐受，以達(dá)到治療目的，但只有在其他治療手段無效的情況下才考慮應(yīng)用。
3.原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化采用特異性免疫調(diào)節(jié)治療無效，主要是對癥治療。血漿置換對暴發(fā)病例可能有用，但隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示對慢性病例療效不佳。
4.對癥治療
（1）疲勞癥狀：應(yīng)保證足夠的臥床休息，避免過勞，尤其在急性復(fù)發(fā)期。疲勞是許多患者常見的主訴，有時用金剛烷胺（100mg早晨和中午口服）或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、西酞普蘭等可能有效。
（2）膀胱、直腸功能障礙：氯化氨基甲酰甲基膽堿（bethanecholchloride）氯化氨基甲酰甲基膽堿（bethanecholchloride）對尿潴留可能有用，無效時可間斷導(dǎo)尿。監(jiān)測殘余尿量是預(yù)防感染的重要措施。尿失禁可選用溴丙胺太林。
疾病預(yù)后
急性發(fā)作后患者至少可部分恢復(fù)，但復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重程度難于預(yù)測。提示預(yù)后良好的因素包括女性、40歲以前發(fā)病、臨床表現(xiàn)視覺或體感障礙等，出現(xiàn)錐體系或小腦功能障礙提示預(yù)后較差。盡管最終可能導(dǎo)致某種程度功能障礙，但大多數(shù)MS患者預(yù)后較樂觀，約半數(shù)患者發(fā)病后10年只遺留輕度或中度功能障礙，病后存活期可長達(dá)20～30年，但少數(shù)可于數(shù)年內(nèi)死亡。
疾病護(hù)理
焦慮抑郁的干預(yù)
（1）建立良好的家庭支持系統(tǒng)
MS病程長,病情反復(fù),治療時間長,給家庭和患者帶來巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力，長期的壓力導(dǎo)致患者情緒異常。焦慮抑郁影響患者的治療和康復(fù)。良好的社會支持系統(tǒng)能減少患者不良情緒的發(fā)生,保證患者的及時治療,延緩病情。
（2）自我減壓,保持良好的心態(tài)
患者要自我調(diào)節(jié)心態(tài),選擇適合自己的減壓方式。可以向朋友同學(xué)傾訴,找到渠道發(fā)泄自己的不滿和憤怒。選擇自己喜歡的運(yùn)動方式并堅持,剛發(fā)病還未有肢體功能障礙的患
者可以選擇慢跑游泳打太極拳,也可以自我放松,聽一些輕快的音樂。
飲食指導(dǎo)
①保證營養(yǎng)充足均衡的飲食
②吞咽或咀嚼困難者的指導(dǎo)
在MS晚期癥狀中,可以表現(xiàn)為球麻痹,飲水嗆咳,進(jìn)食困難。
1)吞咽障礙者應(yīng)首選糊狀食物,或使用加稠劑。
2)選擇匙面小柄長柄粗的湯匙。
3)應(yīng)選擇杯口不接觸鼻部的杯子。
吞咽困難者還要注意進(jìn)食的體位。能坐起來的患者,要在坐位進(jìn)食,不能坐起的患者喂食時床頭抬高最少30°頭部前屈,喂食者站于患者患側(cè),以健側(cè)吞咽,禁忌平躺體位喂食。插胃管者宜選擇稀流質(zhì)或濃流質(zhì),牛奶蛋羹肉湯嬰兒米糊均可,每個月去醫(yī)院換一次胃管,每次喂流質(zhì)前要回抽胃液,確定在胃里才能喂。
積極配合治療,做好藥物自我觀察
①激素是治療MS最常見而重要的藥物,服用時必須按照醫(yī)囑逐漸減量至停藥,不能隨意增加或減少,甚至停藥。激素常見副作用有肥胖高血壓骨質(zhì)疏松胃十二指腸潰瘍等，患者要注意觀察血壓大便顏色胃部有無不適情況,有異常及時就醫(yī)。
②β-干擾素的全身性副作用類似流感樣癥狀,頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛,一般在開始用藥時最明顯,治療的第一或第二個月就逐漸減輕,典型的在用藥3-4小時出現(xiàn)。局部副作用有注射部位出現(xiàn)局灶性紅暈,可持續(xù)數(shù)周,嚴(yán)重者可發(fā)生壞死,但不多見。這些癥狀通常都不嚴(yán)重,不用擔(dān)心,會慢慢減輕消失。注射干擾素由家屬或患者進(jìn)行皮下或肌肉注射,每次注射需變換部位。
MS患者的大小便障礙明顯，應(yīng)保證充足的水分?jǐn)z入,每天至少喝水1500-2000ml,睡前2h不宜喝水O。尿失禁者可用尿墊及時更換，每天清洗會陰2次，尿儲留者可采用間歇導(dǎo)尿（間隔4-6h）如尿液渾濁應(yīng)多喝水并就醫(yī)。認(rèn)識早期尿路感染的癥狀和體征:尿頻、尿急、尿痛。
肢體功能鍛煉
目的延緩病情進(jìn)展和減少復(fù)發(fā)，維持和改善各種功能，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。
（1）原則①早期開始：康復(fù)治療應(yīng)在疾病的早期，病情有所緩解時就開始。
②循序漸進(jìn)：治療內(nèi)容要有計劃，持續(xù)有規(guī)律的康復(fù)可以幫助患者恢復(fù)肌肉的張力，增加肌肉耐力和骨骼的強(qiáng)度，幫助患者調(diào)節(jié)情緒波動，安穩(wěn)睡眠，預(yù)防和治療抑郁癥。
③因人而異：治療方式和強(qiáng)度要根據(jù)疾病累及的部位和嚴(yán)重程度而定。
④針對性治療：一側(cè)肢體功能障礙，可利用健側(cè)肢體幫助患肢活動，上肢功能障礙，可以借助下肢活動帶動上肢鍛煉；下肢功能障礙，可以借助上肢活動，比如輪椅和床上活動，幫助下肢鍛煉。開始時強(qiáng)度宜小，逐步加大運(yùn)動量。
（2）康復(fù)評定
（3）改善運(yùn)動功能
①關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練：重點(diǎn)是維持正常的關(guān)節(jié)活動范圍和糾正畸形姿勢。一般采取主動和被動運(yùn)動方法，對關(guān)節(jié)囊緊張者應(yīng)重點(diǎn)應(yīng)用關(guān)節(jié)松動手法，出現(xiàn)攣縮可考慮使用持續(xù)牽拉，也可以利用夾板幫助患者維持最理想的姿勢；②肌力訓(xùn)練：可以采用抗阻運(yùn)動和有氧耐力訓(xùn)練，但應(yīng)根據(jù)患者具體的身體狀況確定訓(xùn)練的強(qiáng)度、類型、頻率等。由于患者易疲勞和不耐熱，運(yùn)動常受限制。克服的辦法是在運(yùn)動期間加入1～5分鐘的休息，并把體力活動盡量安排在很少使體溫升高的冷環(huán)境中進(jìn)行；③緩解肌痙攣：伸肌痙攣為主，可以進(jìn)行軀干的屈曲轉(zhuǎn)動活動，螺旋形或?qū)蔷€的四肢運(yùn)動模式是訓(xùn)練的重點(diǎn)。其他如拍打、震動或輕觸痙攣肌的拮抗肌，可以降低肌痙攣。每天堅持關(guān)節(jié)的被動活動、持續(xù)牽拉或壓迫痙攣肌的長腱也能減輕痙攣；④共濟(jì)失調(diào)的步態(tài)訓(xùn)練：主要通過改善患者肢體近端的穩(wěn)定性來進(jìn)行糾正共濟(jì)失調(diào)；⑤感覺障礙的處理：淺感覺喪失可以通過感覺刺激如有力的刷、擦等，增加肢體的感覺反應(yīng)；本體感覺喪失可以通過感覺反饋治療如口頭指示、視聽反饋等，改善或補(bǔ)償這種感覺的喪失。
安全防護(hù)
防誤吸:有吞咽困難者小心喂食，把床頭搖高。
防跌倒：家里防滑并把家里的障礙物移開。
防褥瘡:長期臥床者注意床墊要柔軟，經(jīng)常翻身，保持皮膚干潔，防止皮膚受壓發(fā)生褥瘡。
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