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基本信息
| 中文名 | 甲殼胺 |
| 主要成分 | 氨基葡糖、乙酰氨基葡糖聚合物 |
| 用途 | 粉末壓片輔料、控制劑型、藥用等 |
| 存在地點 | 某些微生物和酵母菌中天然存在 |
| 性質(zhì) | 不溶于中性和堿性溶液；溶于水 |
| 分類 | 多糖 |
收起
前言
甲殼甲殼胺一詞系指一系列具有不同分子量(50 kDa～2000 kDa)、粘度和脫乙酰度(40%～98%)的甲殼胺聚合物。甲殼胺不溶于中性和堿性溶液，但可與無機(jī)酸和有機(jī)酸如谷氨酸、鹽酸、乳酸和醋酸形成鹽。聚合物的氨基被質(zhì)子化，產(chǎn)生的可溶性多糖帶有正電荷。最常用的甲殼胺鹽是谷氨酸鹽和鹽酸鹽。
甲殼胺鹽可溶于水中，溶解度取決于脫乙酰度和pH值。較低脫乙酰度(40%)的甲殼胺可溶于pH高達(dá)9的溶液，而脫乙酰度大約85%的只能溶于pH6.5以下的溶液。溶液中加入鹽可顯著影響甲殼胺的溶解度。離子強(qiáng)度越高，溶液度越低。甲殼胺溶液的粘度隨甲殼胺濃度的增加而增加，溫度升高粘度降低。粘度也隨甲殼胺脫乙酰度的增大而增加，這是因為高、低脫乙酰度的甲殼胺具有不同的分子構(gòu)象。高脫乙酰度的甲殼胺分子高度電離，具有一個更靈活的鏈狀伸展構(gòu)象。而低脫乙酰度的甲殼胺分子，由于低電離度，具有條狀或卷曲狀構(gòu)象。
用途
片劑
甲殼胺作為粉末直接壓片的輔料，具有極其優(yōu)良的特性。常用輔料(甘露醇、乳糖或淀粉)中加入甲殼胺可降低休止角而改善混合粉末的流動性。將甲殼胺與乳糖、鹽酸心得安混合直接壓片，溶出試驗結(jié)果表明屬零級釋放。甲殼胺如果以高于5%的濃度加入片劑中，作為崩解劑，效果優(yōu)于玉米淀粉和微晶纖維素。甲殼胺的崩解效果取決于結(jié)晶度、脫乙酰度、分子量和粒子大小。Upadrashta等發(fā)現(xiàn)甲殼胺還是一個優(yōu)良的片劑粘合劑，與其它輔料相比較，粘合效果排列順序如下：羥丙甲基纖維素>甲殼胺>甲基纖維素>羧甲基纖維素鈉。甲殼胺的另一個優(yōu)點是它有可能用于易產(chǎn)生潰瘍的藥物如阿司匹林的給藥。事實上，多糖在低pH形成凝膠特性以及它的抗酸和抗?jié)冃裕惯@一聚合物可預(yù)防某些活性化合物對胃的刺激性。Kawashima等制備了含有甲殼胺的阿司匹林片劑，甲殼胺的存在使阿司匹林緩慢釋放，減少了阿司匹林最常見的副作用——胃刺激性。Acikgoz等研究發(fā)現(xiàn)甲殼胺可減弱另一抗炎藥，雙氯芬酸鈉對胃粘膜的刺激性。
控釋劑型
在制藥工業(yè)中，甲殼胺用于開發(fā)藥物控釋給藥系統(tǒng)的可能性已被廣泛探討。這是因為它具有獨特的聚合陽離子特性、膠凝性和成膜性。這些給藥系統(tǒng)應(yīng)能控制藥物給藥速度，延長有效治療作用時間，也可能將藥物向特定的部位靶向給藥。文獻(xiàn)已報道大量的給藥系統(tǒng)，包括微粒系統(tǒng)、控釋骨架、溶蝕性骨架和控釋凝膠系統(tǒng)。
將甲殼胺和甲殼胺的衍生物與其他輔料合用，制備具控釋特性的片劑，發(fā)現(xiàn)藥物的釋放速率，在某種程度上，與使用的甲殼胺的量和類型直接相關(guān)，且可得到零級釋藥模型。大多數(shù)可形成凝膠的聚合物在高pH值時形成凝膠，因此甲殼胺可用于腸控釋是顯然的。用甲殼胺、Carbomer934P和檸檬酸的水合膠體骨架系統(tǒng)制備了茶堿控釋片，發(fā)現(xiàn)甲殼胺的用量超過片重的50%時，可形成非溶蝕型骨架片，而當(dāng)用量小于33%時，可形成快速釋放骨架片。甲殼胺的用量小于10%，可作崩解劑。制備片劑時加入藻酸鈉使片子有更廣泛的釋藥特性。檸檬酸能使甲殼胺凝膠化，因此影響控釋特性，Carbomer使甲殼胺的崩解性能下降。Akbuga研究了甲殼胺馬來酸鹽骨架片的釋放特性與藥物理化性質(zhì)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)藥物溶解性、解離度和分子量是重要的影響因素。
促進(jìn)溶出
難溶性藥物的溶出度是一個影響藥物吸收的重要因素。已發(fā)現(xiàn)甲殼胺與難溶性藥物(如灰黃霉素或潑尼松龍)研磨，可增加它們的溶出性能。對低溶解度的酸性藥物，如吲哚美辛，甲殼胺的帶正電荷的氨基糖基與帶負(fù)電荷的藥物相互作用形成凝膠，增加藥物的溶解度和控制釋放。Hou等發(fā)生由甲殼胺和吲哚美辛制成的顆粒，置酸性胃液pH顆粒比未置低pH的顆粒，在pH7.5時釋放藥物快。這是由于在低pH時甲殼胺膨脹形成凝膠。相比，如果顆粒與戊二醛交聯(lián)，膨脹性和形成凝膠性降低，在腸道pH下棕達(dá)到緩釋作用。
生物粘附
Takayama等用甲殼胺和透明質(zhì)酸鈉制備口腔片，研究其生物粘附性以及模型藥物的釋放速率。發(fā)現(xiàn)只用甲殼胺制備的片劑，比單用透明質(zhì)酸鈉或用這兩種聚合物制備的片劑粘膜粘附性差。藥物的釋放速率高度取決于甲殼胺在片劑中的重量比，甲殼胺比例在10%和60%之間，可得到一恒定釋放速率，比例更高時，釋放快速增加。
Miyazaki等對用甲殼胺和海藻酸鈉制備的口腔粘附片進(jìn)行了體內(nèi)、體外測定。隨海藻酸含量的增加，體外生物粘附力增加，說明了海藻酸的強(qiáng)生物粘附性。體內(nèi)試驗表明，一方面，片劑與舌下部位的粘膜緊密粘附，另一方面，明顯改善藥物舌下給藥的生物利用度。另外，由于生物粘附系統(tǒng)既無刺激性又無不愉快的味道或不適感，易于被病人接受。
微球和微囊
甲殼胺微球用于植入或口服控釋給藥系統(tǒng)，已被廣泛研究過。一般來說，這種微球是由乳化交聯(lián)過程或由荷相反電荷的大分子間的配位作用而制備的。
Nishioka等制備了含有順鉑的戊二醛交聯(lián)甲殼胺微球。藥物的包封率隨甲殼胺和甲殼素含量的增加而顯著增加，緩釋作用隨甲殼胺含量由1%增加到5%，甲殼素含量由0%增加到1.5%而增強(qiáng)。Jameela等制備了含米托蒽醌的相似微球。用交聯(lián)度可用效地控制藥物的釋放度，高交聯(lián)度時36天只有大約25%的藥物從微球中釋放出來。微球在大鼠肌肉內(nèi)不能生物降解。Akbuga等用W/O乳化系統(tǒng)制備了速尿微球。微球的性質(zhì)受甲殼胺的濃度和類型、藥物濃度和交聯(lián)過程等制備因素的影響。用三聚膦酸交聯(lián)微球包封多肽鮭降鈣素，27天內(nèi)緩慢釋放。Mi等用界面乙酰化和噴霧硬化兩種方法制備甲殼胺微球，分別用分子量為70 kDa、700 kDa和2000 kDa的甲殼胺制備含土霉素的微球。實驗結(jié)果表明，甲殼胺的分子量越高，藥物的緩釋作用越大。Aideh等制備了相似的包封胰島素的甲殼胺微球，微球表面交聯(lián)了抗壞血酸棕櫚酸酯。藥物的釋放速率由微球中甲殼胺的量決定，可持續(xù)釋藥長達(dá)80小時。最近，用聚陰離子三聚磷酸鈉交聯(lián)和聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷共聚物交聯(lián)的甲殼胺微球，被建議用作蛋白質(zhì)和疫苗口服給藥的載體。抗原的釋放緩慢，18天只有20%的破傷風(fēng)類毒素釋放出來。也可用乳化一離子凝膠法制備甲殼胺微球，此法以提高乳劑系統(tǒng)的pH值而使甲殼胺不溶。
相反電荷 的聚電解質(zhì)在溶液中快速作用，通常形成不溶性沉淀物。這一原理被用于甲殼胺微球的制備，因此避免了交聯(lián)劑的使用。Polk等將甲殼胺與藻酸鈉在氯化鈣存在下反應(yīng)，生成帶聚電解質(zhì)復(fù)合物膜的微囊。微囊中白蛋白的釋放速率依賴于藻酸的濃度和甲殼胺的分子量，白蛋白的釋放速率隨此兩因素的增加而下降。RemunanLopez等用相同的原理制備了甲殼胺凝膠凝聚層微球。最近，Liu等將甲殼胺與藻酸鈉膠凝，然后冷凍干燥制備多孔微球。白介素2從外部藥物水溶液中擴(kuò)散與預(yù)先形成的微球結(jié)合。發(fā)現(xiàn)藥物以緩釋方式從微球中釋放。由于細(xì)胞激動素的緩慢釋放，與游離藥物相比，該藥物可更有效地激發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的吸入。
傷口愈合劑
甲殼胺促進(jìn)傷口愈合有效性的科學(xué)基礎(chǔ)是1978年首先報道的。接觸和保護(hù)傷口的甲殼胺乙酸鹽膜具有良好透氧性、強(qiáng)吸水性和緩慢酶(溶菌酶)降解性等優(yōu)點，因此可避免重復(fù)應(yīng)用的必要。用甲殼胺溶液治療各種狗組織，導(dǎo)致纖維組織形成抑制，促進(jìn)組織再生。對獸用傷口愈合劑的開發(fā)已取得明顯進(jìn)展，日本Sunfive Inc公司開在開發(fā)和上市了一個甲殼胺棉(Chitopak TMC)和一個甲殼胺混懸劑(Chitofine TMS)。3M公司上市了一種含有甲殼胺作輔料的人用傷口愈合劑(TegasorbTM)。
促進(jìn)吸收作用
Illum等首先提出甲殼胺能夠進(jìn)行極性小分子和肽類和蛋白質(zhì)藥物的透粘膜吸收。在羊模型中，他們發(fā)現(xiàn)一種鼻用胰島素處方中加入甲殼胺，引起血漿葡萄糖水平下降到原水平的43%，相比之下，未加甲殼胺的處方只下降到原水平的83%。同時，血漿胰島素水平從34 m IU/1增加到191 mIU/l，AUC增加7倍。對其它小分子量藥物也得到相似結(jié)果，如在自然界中極化的嗎啡和抗偏頭痛藥物以及肽類如降鈣素、去氨加壓素、戈舍瑞林、甲狀旁腺素釋放激素和亮丙瑞林。對人類志愿者的研究結(jié)果證實了羊試驗結(jié)果。
甲殼胺可以簡單的溶液劑(濃度0.5～1.0%)形式被應(yīng)用，也可通過噴霧干燥制備甲殼胺微球。此種粉末處方與甲殼胺溶液相比，對藥物透過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運促進(jìn)作用更強(qiáng)。在羊模型試驗中，對肽類藥物(戈舍瑞林、亮丙瑞林和甲狀旁腺素)，甲殼胺粉末和微球的生物利用度達(dá)到20～40%。臨床試驗結(jié)果也證實了動物試驗結(jié)果。
與鼻腔吸收研究一致，Rentel等報道甲殼胺也能促進(jìn)肽類藥物9脫甘氨酰胺8精氨酸加壓素溶液大鼠腸圈給藥的透粘膜吸收。后來的試驗結(jié)果表明，甲殼胺對甘露醇穿透Caco2細(xì)胞的作用取決于脫乙酰度和甲殼胺的分子量。最近，也有報道甲殼胺溶液可增加布舍瑞林50%腸吸收。甲殼胺的衍生物也有相似的吸收促進(jìn)作用。N三甲氯化甲殼胺水溶性較好，因此比甲殼胺本身更易于制備固體口服劑型。含有甲殼胺的固體劑型的研究較少成功，是由于甲殼胺以粉末形式溶解緩慢的原因。對肽類如胰島素和降鈣素的大鼠和豬模型試驗研究，得到相似結(jié)果。
最近，有報道甲殼胺(很有可能是由于它的吸收促進(jìn)作用)能作為一種材料用于增強(qiáng)疫苗透粘膜途徑如鼻腔給藥的免疫反應(yīng)。當(dāng)通過鼻腔或注射給藥時，甲殼胺本身不能產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)。Gill等報道含有抗原血球凝集素絲(FHA)和百日咳類毒素或只含有FHA的百日咳疫苗，與甲殼胺結(jié)合鼻腔給藥，得到與腹膜內(nèi)注射給藥相似的血漿IgG水平，在鼻腔洗液中得到非常高的分泌IgA水平。相比之下，不含甲殼胺的注射入方，在鼻腔洗液中檢測不到IgA水平，而不含甲殼胺的鼻腔處方，IgA水平很低。含有甲殼胺的流感疫苗鼻腔給藥，與皮下注射相比，發(fā)現(xiàn)相似的高度促進(jìn)免疫反應(yīng)作用。
不同研究小組廣泛研究了甲殼胺促進(jìn)藥物透粘膜轉(zhuǎn)運的機(jī)理，認(rèn)為是細(xì)胞膜上緊密結(jié)合點的短暫開放允許極性藥物通過以及生物粘附作用結(jié)果。γ閃爍法清楚說明甲殼胺具生物粘附性，對人類志愿者鼻腔應(yīng)用對照溶液、甲殼胺溶液和甲殼胺粉末，鼻腔清除時間分別為25、40和80分鐘。脈沖追蹤研究進(jìn)一步顯示，甲殼胺的透粘膜吸收促進(jìn)作用是短暫的，溶液給藥后30～45分鐘后作用下降。甲殼胺對模型細(xì)胞膜的作用總結(jié)性地說明，甲殼胺很有可能由于它的正電荷與緊密結(jié)合點的開放結(jié)構(gòu)相互作用，正象看到的ZO1蛋白下降和細(xì)胞骨架蛋白FActin從絲狀變成球狀結(jié)構(gòu)。
毒理檢測
最近甲殼胺在日本、意大利和芬蘭被批準(zhǔn)用作食品添加劑。將甲殼胺收入歐洲藥典的申請已被考慮。對甲殼胺進(jìn)行了一系列毒性試驗研究，包括對豚毒應(yīng)用28天后對纖毛運動頻率的影響。在所有試驗中，毒性都可以忽略。兔子10天亞急性毒性研究顯示，對器官或組織既無宏觀也無微觀的影響。甜味清除試驗發(fā)現(xiàn)，每天鼻腔使用甲殼胺后，人粘液纖毛清除率不受影響。有報道說甲殼胺的口服毒性為16 g/kg體重(LD50)。
結(jié)語
本文概述了甲殼胺作為藥用輔料，在制藥工業(yè)中的應(yīng)用。如用作粉末直接壓片的崩解劑，用于控釋固體劑型的生產(chǎn)或用于改善藥物的溶出。用甲殼胺制備的微球和微囊，試用于激素類藥物植入遞藥系統(tǒng)，可控制釋藥相當(dāng)長一段時間。最近，甲殼胺的透粘膜吸收促進(jìn)作用被開發(fā)出來，特別是用于包括肽類和蛋白質(zhì)的極性藥物的鼻腔和口腔粘膜遞藥，以及疫苗的給藥。這些特性，以及它非常安全的毒性特點，使甲殼胺在制藥工業(yè)中成為一種令人興奮和有應(yīng)用前途的輔料。
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