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Toll樣受體
1980年發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)分子
新近研究發(fā)現(xiàn)，TLR能結(jié)合機(jī)體自身產(chǎn)生的一些內(nèi)源性分子（即內(nèi)源性配體）。免疫佐劑可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，其分子和細(xì)胞機(jī)制得到進(jìn)一步闡明TLR也在其中扮演重要角色。由于腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中可以產(chǎn)生一些能被TLR識別的內(nèi)源性配體，所以TLR在腫瘤免疫監(jiān)視中可能發(fā)揮了一定作用。
基本信息
| 中文名 | Toll樣受體 |
| 外文名 | Toll-like receptors |
| 別名 | TLR |
| 類型 | |
| 發(fā)現(xiàn)時間 | 1980年 |
分子概述
Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是單個的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識別來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時，TLR可以識別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答。
發(fā)現(xiàn)歷史
早在19世紀(jì)人們了解到微生物致病的概念后，就想到多細(xì)胞生物體中應(yīng)該存在這樣的分子，它們能夠識別微生物特有的分子，從而識別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開始尋找這樣的分子。德國著名細(xì)菌學(xué)家科赫的弟子理查德菲佛(Richard Pfeiffe)創(chuàng)造了”內(nèi)毒素“一詞來稱呼革蘭氏陰性細(xì)菌中能夠造成動物發(fā)熱和休克的一種成分。后來人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)是大多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS）。人們又發(fā)現(xiàn)，另外一些分子，如細(xì)菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發(fā)宿主的保護(hù)性應(yīng)答，但是如果這樣的應(yīng)答持續(xù)過久或者強(qiáng)度過大，就會造成傷害。于是人們從邏輯上推定機(jī)體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機(jī)體發(fā)出存在感染的警報。然而時隔多年人們卻沒有找到這樣的受體。
1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)有一個基因決定著果蠅的背腹側(cè)分化，將其命名為Toll基因。1988年，Hashimoto等人發(fā)現(xiàn)Toll基因編碼一種跨膜蛋白質(zhì)，并闡明了Toll蛋白的結(jié)構(gòu)。1991年，Gay等人發(fā)現(xiàn)，Toll蛋白在結(jié)構(gòu)上與哺乳動物中一種天然免疫功能分子——白細(xì)胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細(xì)胞質(zhì)部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關(guān)。1994年，Nomura等人首先報道了人中的Toll樣受體。然而當(dāng)時Toll的免疫學(xué)功能沒有得到闡明，所以人們?nèi)匀徽J(rèn)為Toll樣受體是和哺乳動物的發(fā)育有關(guān)的。不過，兩年之后的1996年，Jules A.Hoffmann和他的同事們發(fā)現(xiàn)Toll在果蠅對真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll的免疫學(xué)意義。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了一種Toll樣受體（后來被命名為TLR4）能夠激活與適應(yīng)性免疫有關(guān)的基因。Bruce A.Beutle隨后發(fā)現(xiàn)TLR4能夠探測LPS的存在。后來他們又發(fā)現(xiàn)，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會對LPS起反應(yīng)。
后來，科學(xué)家們用基因打靶的方式使其他各種TLR喪失功能進(jìn)行了研究。結(jié)果人們認(rèn)為，每種TLR可識別不同的一類分子。
自此，人們不但揭示了Toll樣受體在免疫學(xué)上的意義，也揭開了100多年前人們尋找的那個謎底。
受體結(jié)構(gòu)
所有Toll樣受體同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分為胞膜外區(qū)，胞漿區(qū)和跨膜區(qū)三部分。
Toll樣受體胞膜外區(qū)主要行使識別受體及與其他輔助受體(co-receptor)結(jié)合形成受體復(fù)合物的功能。Toll樣受體的胞漿區(qū)與IL-1R家族成員胞漿區(qū)高度同源(IL-1R介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)和機(jī)制與果蠅類似)，該區(qū)稱為Toll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域(Toll-IL-1 receptor domain，TIR結(jié)構(gòu)域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilic interaction)，藉此來募集下游含有TIR的信號分子，組成信號復(fù)合體。但是二者胞外部分不相關(guān)，TLR胞膜外區(qū)為有17個～31個亮氨酸富集的重復(fù)序列(Leucine rich repeats，LRRs)，并且都含有3個胞外段輔助蛋白即MD-1、MD-2和RP105，參與對疾病相關(guān)分子模式（PAMP）的識別；而IL-1R為Ig樣的結(jié)構(gòu)，在哺乳動物中，一些胞漿蛋白也存在TIR域，如2種信號接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIR domain-containing adaptor protein，TIRAP)，二者在TIR信號傳導(dǎo)中起作用。
受體分類
目前，在哺乳動物及人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人TLRs家族成員有11個。其中了解比較清楚的有TLR2，TLR4，TLR5和TLR9。人的TLRs家族基因定位分別是定(TLR1，2，3，6，10)4號染色體，9號染色體(TLR4)，1號染色體(TLR5)，3號染色體(TLR9)，x號染色體(TLR7，8)。
根據(jù)TLRs細(xì)胞分布特征，可將其分為普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLR2、TLR4、TLR5)及特異存在型(TLR3)3類。
根據(jù)染色體的位置、基因結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，人的TLRs受體可以分為5個亞科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。TLR2亞科有TLR1，TLR2，TLR6和TLR10；TLR9亞科有TLR7，TLR8和TLR9；TLR3，TLR4和TLR5各自形成一個亞科。
受體分布
受體功能
Toll樣受體在天然免疫中的識別作用
TLR如同天然免疫的眼睛，監(jiān)視與識別各種不同的疾病相關(guān)分子模式（PAMP），是機(jī)體抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可識別外源的病原體，還可識別內(nèi)源性物質(zhì)及降解物。
●TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識別宿主壞死細(xì)胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分以及局部的內(nèi)源性酶的級聯(lián)活化反應(yīng)也可激活TLR4。
●TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂肪酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。
●TLR3特異識別病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。DoyleS E等證實，抗TLR3單克隆抗體能抑制成纖維細(xì)胞IFN-β的產(chǎn)生。Christopher A等證實TLR3還具有調(diào)控鼻病毒對人支氣管細(xì)胞感染的能力，這也說明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發(fā)揮重要的作用。
●TLR7識別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。
TLR7、TLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們在細(xì)胞內(nèi)涵體中起作用，吞噬和包膜溶解后結(jié)合它們的配體，可識別微生物的核酸。
另外，TLR對配體的識別，不同類型的TLRs可以組合，從而識別不同的PAMPs，如TLR1與TLR6可以協(xié)同TLR2對不同的PMAPs分子進(jìn)行組合識別；TLR7可能同TLR9組合來介導(dǎo)CpG激活免疫細(xì)胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進(jìn)行；而TLR2/TLR4、TLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。
Toll樣受體在獲得性免疫系統(tǒng)中的作用
首先，Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識別作用。機(jī)體最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞——樹突細(xì)胞可表達(dá)TLR。借助TLR識別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支桿菌的細(xì)胞壁成分等具有PAMP的分子，樹突細(xì)胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號。因此TLR是微生物成分引起樹突細(xì)胞活化的橋梁。
第二，Toll樣受體對獲得性免疫應(yīng)答類型具有調(diào)控作用。多數(shù)TLRs活化后可以誘導(dǎo)抗微生物防御系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-1β、IL-6和TNF以及趨化型細(xì)胞因子，從而調(diào)節(jié)機(jī)體Th1和Th2兩種方面的平衡。
具體地說，TLR3、TLR7/TLR8、TLR9在病毒核酸成份的刺激下，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生I型干擾素，后者發(fā)揮抗病毒免疫作用。TLR2和TLR4激活DC后產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子和化學(xué)激活因子。TLR4主要產(chǎn)生IL-12 p70，IFN-γ介導(dǎo)蛋白(IP-10)及轉(zhuǎn)錄IFN-β。TLR2刺激則優(yōu)先表達(dá)IL-8和IL-23。這些可溶性細(xì)胞因子誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞向有利于殺滅病原的方向分化產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答或體液免疫應(yīng)答。尤其是IL-12和IP-10能夠刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IFN，促使Th細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞。如果缺乏IL-12則分化為Th2細(xì)胞。
另一方面，TLR2優(yōu)先激活p19的轉(zhuǎn)錄。p19是近期才被證明的一種可以和p40形成雜二聚體的蛋白，與IL-12具有相似的作用。TLR4激動劑可刺激大量產(chǎn)生IP-10。IP-10是不同細(xì)胞對IFN-γ、微生物成分應(yīng)答后產(chǎn)生的CXC化學(xué)激活因子，可對單核細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)吸附作用，更重要的是Th1型細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)IP-10受體CXCR3，但TLR2刺激DC不能表達(dá)IP-10。
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