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氨基糖甙類
用于特定治療全身感染的抗生素
簡介
主要包含的抗生素：鏈霉素、慶大霉素、慶大霉素珠鏈、卡那霉素、丁胺卡那霉素、雙去氧卡那霉素、復(fù)方卡那霉素注射液、卡那霉素B、妥布霉素西梭霉素、奈替米星核糖霉素巴龍霉素、青紫霉素、小諾霉素、新霉素阿司霉素、淋必治、異帕米星。
發(fā)展歷程
氨基糖苷類抗生素按其來源可分為兩大類，一類是鏈霉菌產(chǎn)生的，一類由小單胞菌產(chǎn)生。
1．源自鏈霉菌的氨基糖苷類藥物
1943年，從放線菌屬灰鏈絲菌的培養(yǎng)液中提取到后用于治療結(jié)核病的鏈霉素，此后繼續(xù)發(fā)的新霉素（1949年）、卡那霉素（1957年）以及用于治療原蟲感染的巴龍霉素（1965年）、抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)的妥布霉素（1970年）、廣泛獸用的安普霉素（1970年）、用于輕度感染的核糖霉素（1970年）、用于治療淋病的大觀霉素（1971年）和利維霉素（1972年）都是從鏈霉菌中提取的天然氨基糖苷類藥物。
首個半合成氨基糖苷類藥物阿米卡星（1972年）為卡那霉素A的衍生物，與新霉素、卡那霉素、核糖霉素、慶大霉素B和利維霉素相比，其對磷酸轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，故對假單胞菌具抗菌活性。
與新霉素和卡那霉素相比，慶大霉素C（1963年）因不存在3位磷酸化的羥基，故對假單胞菌的活性更強(qiáng)。慶大霉素的抗菌譜較廣，抗菌活性強(qiáng)，價格低廉，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、某些奈瑟菌、某些無色素雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌都有抗菌作用，且對革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌（包括其耐藥株）也有很強(qiáng)的抗菌作用，臨床上主要用于治療革蘭陰性菌及耐藥金黃色葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染如敗血癥、呼吸道感染、尿路感染、膽道感染和燒傷感染等。
1970年發(fā)現(xiàn)的西索米星雖然抗菌活性優(yōu)于慶大霉素，但毒、副作用也遠(yuǎn)大于慶大霉素，故并未得到廣泛應(yīng)用。后對西索米星進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到奈替米星（1974年），后者對部分產(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶的菌株有活性，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其耳、腎毒性比西索米星低。
異帕米星（1977年）是慶大霉素B（1971年）的1-N-HABA衍生物，具有與阿米卡星相似的抗菌活性，但對產(chǎn)染色體介導(dǎo)的乙酰轉(zhuǎn)移酶的沙雷菌作用更強(qiáng)，當(dāng)時并未用于臨床。直至10余年后革蘭陰性菌廣泛產(chǎn)染色體介導(dǎo)的6-乙酰轉(zhuǎn)移酶時，異帕米星才再次在美國“多學(xué)科抗微生物藥物與化療會議”上得到介紹，不久在日本和韓國上市，后又獲得某些歐洲國家的批準(zhǔn)。異帕米星對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬和沙門菌等革蘭陰性桿菌以及包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在內(nèi)的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，對慶大霉素和阿米卡星敏感的腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的作用較阿米卡星略強(qiáng)或相似，適用于治療對其它氨基糖苷類藥物、包括對阿米卡星耐藥的革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染。
異帕米星具有顯著的抗生素后效應(yīng)，故給藥方案被設(shè)計為一日1次400mg，既保證療效又能降低毒性。異帕米星維持并加強(qiáng)了氨基糖苷類藥物的優(yōu)勢，具有強(qiáng)效殺菌活性、致耐藥性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素后效應(yīng)等特點(diǎn)，已成為新一代抗菌良藥，在國、內(nèi)外廣泛用于各類細(xì)菌感染治療，被認(rèn)為是氨基糖苷類藥物中的“王牌”。
依替米星（1997年）是我國自行開發(fā)的新藥，系以慶大霉素C1a為母核、經(jīng)將其二脫氧鏈霉胺1-N位上的1個氫原子用1個乙基取代所得。臨床前及Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，依替米星對多種耐藥菌（包括MRSA）所致的感染均有較好的療效，且毒、副作用小，尤其是耳、腎毒性較低，總體上與奈替米星相似。體外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌譜廣，對多種病原菌，特別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌和葡萄球菌屬等都有較高的抗菌活性，對部分假單胞菌、不動桿菌屬等也具有一定的抗菌活性，對部分對慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的體外MIC值仍在其治療劑量的血藥濃度范圍內(nèi)。依替米星對產(chǎn)青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平MRSA亦有一定的抗菌活性。依替米星克服了慶大霉素、阿米卡星等傳統(tǒng)氨基糖苷類藥物治療安全系數(shù)較低的缺點(diǎn)，毒、副作用小，是一個有競爭力的新抗菌藥物。
作用機(jī)理特點(diǎn)
早期發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類藥物是經(jīng)直接作用于細(xì)菌30S核糖體亞單位、使細(xì)菌發(fā)生讀碼錯誤而最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡的。近年來更加深入的研究表明，此類藥物是直接與30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位結(jié)合的。雖然氨基糖苷類藥物的結(jié)合點(diǎn)都是16SrRNA的保守區(qū)域，但它們對原核和真核核糖體的作用并不相同。
氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌藥，其殺菌作用具有如下特點(diǎn)：
3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)；
5.在堿性環(huán)境中的抗菌活性增強(qiáng)。
給藥方案
目前按抗菌的藥效動力學(xué)將抗菌藥分為濃度依賴性和時間依賴性兩大類。濃度依賴性(Cmax/MIC,AUC24/MIC)代表性抗生素是氨基糖苷類、喹諾酮類和硝基咪唑類；時間依賴性(T>MIC)代表性抗生素為β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、磺胺甲氧芐啶和惡唑烷酮；濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是:Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100～125時可獲良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。
濃度依賴性氨基糖苷類抗生素給藥方案的選擇：藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)Cmax/MIC>8～12。氨基糖苷給藥方案選擇1日1次療法有利于Cmax/MIC>8～12，療效高，防止耐藥性的產(chǎn)生。氨基糖苷1日多次給藥(如8～12h給藥1次)是在首次暴露效應(yīng)之后恰好在“適應(yīng)性耐藥期”給藥，不產(chǎn)生殺菌作用，反而強(qiáng)化適應(yīng)性耐藥。適應(yīng)性耐藥2h開始6～16h耐藥性最高，24h藥效部分恢復(fù)。每日1次給藥，耳、腎毒性≤多次給藥，1次給藥消除加快，多次給藥體內(nèi)積累多。
具體給藥方式:400mg/d1～2次，肌內(nèi)注射或靜脈滴注(每日1次，靜脈滴注需1h滴畢；每日2次，靜脈滴注需分2次給藥，每次在30min滴畢)。腎功能不良時用藥劑量需要調(diào)整(延長給藥時間)：中度腎功減退按8mg/Kg/d；嚴(yán)重腎功減退按8mg/Kg/2d(肌酐清除率10～19h8mg/Kg/3d/；肌酐清除率6～9h8mg/Kg/4d)。
臨床應(yīng)用
氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。
對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，單獨(dú)應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳，此時需聯(lián)合應(yīng)用其他對革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性的抗菌藥，如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。
抗菌機(jī)制
不良反應(yīng)
①耳毒性及前庭功能失調(diào)：多見于卡那霉素、慶大霉素。耳蝸神經(jīng)損害，多見于卡那霉素、丁胺卡那霉素。孕婦注射本類藥物可致新生兒聽覺受損，應(yīng)禁用。
②腎毒性：主要損害近端腎小管曲段，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、繼而出現(xiàn)紅細(xì)胞、尿量減少或增多，進(jìn)而發(fā)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退、排鉀增多等。腎毒性大小次序?yàn)榭敲顾?西梭霉素>慶大霉素=丁胺卡那霉素>妥布霉素>鏈霉素后神經(jīng)肌肉阻滯：本類藥物具有類似箭毒阻滯乙酸膽堿和絡(luò)合鈣離子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等，可用新斯的明和鈣劑（靜注）對抗。本類反應(yīng)以鏈霉素和卡那霉素較多發(fā)生，其他品種也不除外。病人原有肌無力癥或已接受過肌肉松弛藥者更易發(fā)生，一般應(yīng)禁用。
③神經(jīng)肌肉阻斷作用 各種氨基甙類抗生素均可引起神經(jīng)肌肉麻痹作用，雖較小見，但有潛在性危險。神經(jīng)肌肉阻斷作用與劑量及給藥途徑有關(guān)，如靜脈滴注速度過快或同時應(yīng)用肌肉松弛劑與全身麻醉藥。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機(jī)制是乙酰膽堿的釋放需Ca2+的參與，藥物能與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿釋放。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉麻痹時，可用鈣劑或新斯的明治療。
④過敏反應(yīng)，包括過敏性休克、皮疹、蕁麻疹、藥熱、粒細(xì)胞減少、溶血性貧血等。不良反應(yīng)與藥物濃度密切相關(guān)，在用藥過程中直進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。其他有血象變化、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、面部及四肢麻木、周圍神經(jīng)炎、視力模糊等。口服本類藥物可引起脂肪性腹瀉。菌群失調(diào)和二重感染也有發(fā)生。
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